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520臨床試驗日 我們正處于臨床試驗環境快速變化的年代!

發布日期:2020-05-21 瀏覽次數:0

來源: 新浪醫藥新聞 

520,一年一度的“國際臨床試驗日”又到了,今年因為COVID-19全球疫情,臨床試驗的發展,無論是國際上還是中國,都面臨著前所未有的挑戰和機遇。

現代臨床試驗發展史

對照試驗的開始:1747年5月20日,蘇格蘭海軍軍醫James Lind在索爾茲伯里號上,選了12名壞血病船員,分為六對,每對每天接受不同的飲食補充,例如一對中一人得到蘋果酒,另一人則是海水,另一對中一個得到橙子,另一個拿到檸檬等,引入了對照試驗的概念,成為了現代臨床試驗的起源,也將開始試驗的這一天定為“國際臨床試驗日”。

安慰劑的應用:1863年,美國醫生Austin Flint給13名風濕病患者服用草藥提取物,而不是當時已經廣泛使用的其他治療藥物,而后在他的書中描述這個研究“定期給予的,在我負責的病房中被稱為風濕病安慰劑療法,并且這種方式也獲得了患者的信任”。

雙盲對照試驗:在1943–1944年,由英國醫學研究理事會(MRC)策劃了一項為研究棒曲霉素作為普通感冒的治療方法的試驗。在英國的11家工廠和3個郵局進行了首次多中心雙盲試驗,醫生和患者都不知道正在使用哪種治療方法。

保護受試者的權益:1964年世界醫學協會(WMA)在赫爾辛基發表涉及人類的醫學研究的倫理原則,即《赫爾辛基宣言》,宣言每隔幾年修改一次,最近一次是在2013年。

圖1 現代臨床試驗的發展

以患者為中心的臨床試驗

臨床試驗需要以患者為中心,了解患者需求,這樣也才能開發出更能滿足患者需求的新藥。這一概念的起源可以追溯至30年前的艾滋病社會運動。

1987年代艾滋病患者因不滿FDA對艾滋病過慢的治療研究和藥物批準速度,在美國紐約成立了艾滋病倡導組織ACTUP (AIDS Coalition to Unleash Power),開始在全球范圍內接連領導各種AIDS游行示威,其中,1988年10月11日的反FDA示威成功使得FDA總部當天停工,反FDA示威游行8天后,FDA即出臺新規定,承諾加快艾滋病藥物的審評。而后,FDA開始在艾滋病藥物的研究中聽取患者的意見,成為“以患者為中心”的臨床試驗模式的開端。

在2012年FDA正式根據處方藥使用者付費法案(PDUFA)建立了以患者為中心的藥物開發計劃,而后還鼓勵加入患者代表作為顧問進入到藥物審批的過程、開展以患者為中心的藥物研發計劃和頒布相關官方指導文件等。

去年10月,ICH對EE8臨床試驗總體考慮因素指導原則的第一次修訂(R1),其中修訂的最主要的內容就是鼓勵增加患者在臨床試驗設計中的參與。而今除了藥監官方外,各大藥企也在通過與病患組織以建立患者咨詢會等形式開始合作。

圖2 FDA對患者參與制度建立的過程

臨床試驗平臺的建立

為了提高臨床試驗的透明度,平等免費地讓患者和相關研究人員訪問臨床試驗信息,減少中低收入國家對臨床試驗的信息差距,并最終增強全球臨床試驗的科學證據基礎的有效性和價值,WHO在2006年建立了WHO國際臨床試驗注冊平臺(ICTRP)。

從全球角度來看,ICTRP的關鍵作用是提高全球信息透明度,并整合形成一個檢索門戶網站,為了實現這一目標,ICTRP希望增加能自建國家臨床試驗注冊中心(符合WHO標準)的國家數量,或可通過強制執行政策,要求將臨床試驗在ICTRP上登記注冊的國家/地區。

在2006年ICTRP成立之初,僅囊括了3個注冊平臺:英國的ISTCTN,澳洲和新西蘭的ANZCTR和美國的ClinicalTrials.gov?,F今已包括了18個國家或地區的臨床試驗注冊平臺,包括中國的Chictr.org.cn。

圖3 截止2020年5月ICTRP構建的注冊地區

擴大試驗人群和真實世界研究

沒有一項臨床試驗是完美的,數據的缺失或方案的偏離等因素都會使得臨床試驗結果難以代表更大患者人群的用藥結局,擴大試驗人群和真實世界研究(RWS)也許能更好的補足這一點。

FDA于去年9月和今年3月接連發布Master Protocols草案和富集設計指導原則,以鼓勵擴大試驗入組人群的多樣性,盡可能納入更多具有代表性的試驗人群。

除此之外,基于RWS中具有相關性和可靠性數據而獲得的真實世界證據(RWE)成為臨床研究的新趨勢,歐美等國家相關規范和鼓勵政策,例如美國在2016年12月首先通過《21世紀治愈法案》,鼓勵FDA采用RWE支持藥物及醫療器械的審批決策。但在2020年1月7日,中國國家藥監局首先頒布了關于RWE的專門原則《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》,原則指RWE可以用于支持藥品的審批,包括對新藥注冊上市的審批、已上市的藥品變更說明書的審批、上市后再評價的審批、名老中醫經驗方及中藥醫療機構制劑的審批。

2020年3月26日,中國藥監局批準了內首個使用RWE而取得上市批準的醫療產品,艾爾建公司的“青光眼引流管”產品,通過臨床真實世界證據進行人種差異評價。5月18日藥監局發布了關于RWE支持兒童用藥研究的指導原則征求意見稿,RWS的運用將會擴大,但也仍需監管機構、藥企、醫療機構以及大數據平臺各方合作支持。

中國臨床試驗監管環境

中國在過去的5年內,對臨床試驗的發展進行了很多改革,其中的一些改革包括:

優化臨床試驗審批程序方面,60天默認制,即審評機構自受理之日起60個工作日后,沒有給出否定或質疑的審查意見即視為同意,申請人可按照遞交的方案開展臨床試驗;

優化臨床試驗中心機構資格認定方面,取消了I期試驗中心的限制,藥物臨床試驗機構由資格認定調整為備案管理,以便于有更多的醫院能參與臨床研究中;

將臨床試驗過程中的藥物加快審評審批正式納入《藥品注冊管理辦法》中,以及更多臨床試驗規范性和技術性文件的頒布,例如在今年4月23日發布了新版《藥物臨床試驗質量管理規范》,這是GCP自2003年9月1日發布后的第一次更新,同時CDE在今年5月份也陸續發布了臨床試驗數據遞交、適應性設計等指導原則的征求意見稿。

自1747年以來,我們已經走了很長一段路,臨床試驗的方法、效率、技術和規模等都發生了巨大的變化,但不變的永遠在為患者找尋更好的治療方法。

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